Nato attorno alle sorgenti di Capo Favara, si trova nella Valle del Magazzolo, a 732 metri s.l.m. e distante 73 chilometri dalla città di Agrigento. Il territorio ricco di acque e di terre fertili ha subito diverse dominazioni e civiltà (sicane, musulmane, normanne, austriache e spagnole).  
Alcuni documenti attestano l’esistenza di un casale Sancti Stephani appartenuto già nel X secolo alla famiglia dei Sinibaldi, ma i primi dati certi risalgono al 1296, in occasione del censimento feudale ordinato da re Federico II d’Aragona, quando esisteva già il primo nucleo urbano attorno alla sorgente di Capo Favara e il paese venne dedicato a Santo Stefano, probabilmente perché l’area è coronata da monti, dal greco στέφανος (Stefanos), che vuol dire corona. Quisquina, invece, è il nome della zona boschiva che circonda il comune.  
Durante il regno di Federico II d’Aragona (1296-1337) il feudo appartiene a Giovanni Caltagirone, ma successivamente passò sotto la dominazione di altre baronie, tra i quali Ruggero Sinibaldi (padre di Rosalia) e i Ventimiglia nel Seicento. Questo periodo di dominazioni ha lasciato un’impronta indelebile sulla città, evidente nei numerosi edifici religiosi e nelle opere architettoniche che adornano il suo tessuto urbano. 
Nel 1863 il comune assunse definitivamente la denominazione Santo Stefano Quisquina.  In merito alla sua espansione, il secondo agglomerato si sviluppò ad Ovest, verso la Valle del Poggio, luogo in cui fu edificata la dimora del signore di Santo Stefano. L’espansione del tessuto urbano si consolida nella seconda metà del XVI secolo con il congiungimento dei due originari insediamenti abitativi mediante le edificazioni delle attuali vie Crispi, Panepinto e Leto. 
Santo Stefano Quisquina ospita l’Eremo, luogo ultimo della vita di Santa Rosalia e il Teatro Andromeda, un luogo ideato dal poeta scultore e pastore Lorenzo Reina. Inoltre, vanta una comunità dinamica e vivace, composta da artisti, produttori e giovani che animano la rete delle associazioni locali e che abitano questo luogo facendo della “restanza” una scelta consapevole nutrita dal “voler fare” e dal “saper fare” per promuovere la storia sociale e il futuro di questa comunità.